Reborn! se passe principalement au Japon dans le courant des années 2000. Hormis l'arc en cours, la plupart des histoires se déroulent dans un univers restreint composé de la maison et du college de héros, il y a cependant quelques exceptions.

La série raconte l'histoire de Sawada Tsunayoshi (dit Tsuna et surnomé "Tsunaze" ), un jeune collegien japonais auquel la vie n'a pas fait de cadeau. Dernier partout, y compris en charisme, il n'a rien pour plaire et il le sait. Cependant, sa triste vie va basculer dans l'incroyable le jour où un petit bonhomme du nom de Reborn va y détruire son train-train pour en faire le prochain parrain de la famille Vongola.

Le style scénaristique de Reborn! est d'abord tourné vers la comédie à outrance, notamment à cause des techniques farfelues des mafiosi. Cependant, ces mêmes techniques vont faire peu à peu basculer l'histoire vers un scénario plus sérieux avec de nombreux combat notamment pour la survie de ses amis.